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International Journal Of Nutrology, V.8, N.2, P. 30-38, Mai / Ago 2015

Interface da má absorção da frutose e depressão: revisão sistemática da literatura

Interface between fructose malabsorption and depression: systematic review of the literature

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1 José Rodolfo dos Santos Júnior
1 Natássia Campos Santa Cecília
1 Nathália Alves Matheus
1 Tatiane Souza Borba Cançado
1 Thiago Fernandes Rodrigues
2 Vera Lúcia Ângelo Andrade
3 Liubiana Arantes de Araújo


1 Curso de Medicina da UNIFENAS-BH.
2 Doutora em Patologia UFMG. Professora do Curso de Medicina da UNIFENAS-BH.
3 Doutora em Pediatria e Neuropediatria. Professora do Curso de Medicina da UNIFENAS- BH e da UFMG.


Conflitos de interesse: Os autores declaram não haver nenhum tipo de conflitos de interesse.

REVISÃO

Resumo O presente trabalho visa levantar dados presentes na literatura sobre a relação entre a má absorção da frutose e a depressão. Trata-se de revisão sistemática da literatura, de nove artigos publicados em inglês, espanhol e português, de 1998 a 2014. Os critérios de inclusão foram estudos com pacientes com ou sem má absorção da frutose ou que possuíam ou não sintomas depressivos, em todas as faixas etárias, de ambos os sexos e experimentos em animais. Os critérios de exclusão foram estudos em que outros fatores associados afetavam direta ou indiretamente no surgimento da depressão. Foram selecionados nove artigos, sendo dois de revisão, um transversal, cinco de coorte e um ensaio clínico. A qualidade metodológica foi avaliada pelo fator de impacto da revista onde o artigo foi publicado, além de analisar a qualidade de cada um pelo CASP e Strobe, avaliados via EQUATOR. Em oito estudos foram encontradas relação positiva entre a má absorção de frutose e o desenvolvimento de sintomas depressivos, em apenas um artigo, isto não foi encontrado. Conclui-se que a relação entre má absorção de frutose e depressão é ainda controversa na literatura, tal fato pode dever-se à falta de conhecimento por parte dos profissionais, com consequente falta de investigação da má absorção de frutose nos pacientes com depressão. Sendo assim, muitos casos não estão sendo diagnosticados. Este é o primeiro trabalho nacional que correlaciona sistematicamente má absorção de frutose e depressão. A literatura sobre o tema ainda é escassa.

Palavras-chave: Intolerância à Frutose. Frutose. Depressão.

Abstract The present study aims to clarify whether patients with poorly absorption of fructose are more susceptible to develop depression. It is a systematic review of literature using the descriptors of health, in BVS Salud and Medline database. Inclusion criteria: studies with patients with or without fructose malabsorption, and with or without depressive symptoms, in all age, groups of both sexes and animal studies. In English, Spanish and Portuguese. Exclusion criteria: studies whose focus was not the fructose malabsorptionaffecting directly or indirectly in the emergence of depression. Nine articles were recovered, published in English between 1998 and 2014, two of them are reviews, one cross sectional study, five cohort and one clinical trial. The methodological quality was evaluated by the journal ́s impact factor where the article was published; in addition to analyzing the quality of each by the CASP and Strobe, evaluated by EQUATOR. One positive relation between fructose malabsorption and depression was found in eight studies except one. The relation between fructose malabsorption and depression is hardly implemented in clinical / gastroenterological practice; so many cases are not being diagnosed. Nowadays, the prevalence of depression is high and the etiology is multifactorial. This is the first national study that correlates systematically the fructose malabsorption and depression. New studies are needed for the diagnosis and therapy.

Key words: Fructose Intolerance. Fructose. Depression.

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INTRODUÇÃO 

A depressão é uma doença incapacitante com distúrbios do humor que compromete a saúde física e limita a atividade dos indivíduos acometidos com duração de pelo menos duas semanas. Há uma redução no sistema de monoaminas, que representam um grupo de neurotransmissores como a serotonina, dopamina e noradrenalina, sendo resultado de alterações na quantidade de neurotransmissores ou de seus receptores no sistema nervoso central1. A depressão apresenta ainda alta prevalência e recorrência. Estudos mostram que 16% da população irá desenvolver esse tipo de depressão pelo menos uma vez na vida, sendo que os homens são menos afetados que as mulheres2.

Atualmente a população está mais susceptível a estresses do dia a dia, devido principalmente à globalização, a qual exige atenção e dedicação diária. O estresse é um dos principais fatores ambientais que predispõem um indivíduo à depressão. Em cerca de 60% dos casos, os episódios depressivos são precedidos pela ocorrência de fatores estressantes, principalmente de origem psicossocial. Em pessoas deprimidas, o controle inibitório da atividade do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) está comprometido. O hipocampo possui grande quantidade de receptores para glicocorticóides (GCs) que, quando ativados, inibem a atividade do eixo HPA, limitando a resposta ao estresse, onde também pode se tornar alvo para os efeitos deletérios do estresse o que gera um desequilíbrio no organismo3.

O estudo de coorte de Ledochowski et al4, registrou que pacientes, principalmente mulheres com deficiência na absorção de frutose, devido a problemas no sistema de transporte GLUT-5, podem apresentar sintomas de depressão. A frutose que não é absorvida acumula-se e se liga ao triptofano, formando então um complexo frutose-triptofano. O triptofano é um precursor da serotonina e na sua ausência o ser humano pode desencadear sintomas depressivos5. Ledochowski et al6, em outro trabalho comprovaram este fato, mostrando aumento de sintomas depressivos em mulheres que apresentavam má absorção de frutose, por possuírem diminuição sérica de triptofano, mais prevalentes que na população geral.

Embora alguns estudos relatarem existir relação entre a má absorção de frutose e o surgimento da depressão, ainda não existe um consenso de como essa alteração pode desencadear o distúrbio depressivo. Considerando a ampla utilização da frutose na indústria alimentícia, a fim de alterar os sabores dos alimentos e diminuir os custos de processamento, estes carboidratos são consumidos em grande quantidade no dia a dia da população7. E somado ao fato da depressão ser uma comorbidade que afeta 3 a 8% da população geral1, este tema torna-se muito relevante.

O presente trabalho visa levantar dados presentes na literatura sobre a relação entre a má absorção da frutose e a depressão.

MÉTODO

O trabalho desenvolvido seguiu os preceitos do estudo exploratório, por meio de uma pesquisa sistemática da bibliografia. Nesta perspectiva a proposta foi utilizada com o propósito de responder a pergunta que norteou o trabalho: Existe relação entre a má absorção da frutose e distúrbios depressivos? Para a criação dessa pergunta de pesquisa adotou-se o método PICO; onde P representa a população de crianças, adolescentes e adultos; I é a intervenção representada pela redução da dose da frutose na alimentação; C significa a comparação entre intolerância à frutose ou não; O relaciona-se com o desfecho estudado, que no caso é observar se pessoas com má absorção de frutose têm maior prevalência da depressão em relação os pacientes que não possuem a má absorção. A partir da pergunta estruturada, foram identificados os descritores que constituíram a base de busca da evidência nas bases de dados: BVS salud, PubMed e PubMed Central (PMC). Essa busca ocorreu no primeiro trimestre de 2015. A revisão prosseguiu em novas etapas, a primeira etapa constituiu a busca de descritores, realizada através do site http://decs.bvs.br para obter os descritores dos elementos chave PICO. Os descritores formalizam a padronização/classificação da linguagem científica utilizada na indexação de áreas e subáreas do conhecimento. Tal procedimento visou facilitar a sistematização, busca e recuperação de artigos indexados em bases eletrônicas. Os descritos selecionados foram: intolerância à frutose, frutose e depressão. Estes foram combinados a partir da aplicação dos operadores booleanos, com o intuito de recuperar apenas os documentos que contenham os descritores selecionados na etapa um. Desta forma a estratégia de busca foi a seguinte combinação: fructose intolerance AND depression; fructose AND depression (Quadro 1).

Foi necessária a aplicação de filtros, devido a grande quantidade de artigos encontrados, a fim de determinar limites e otimizar a busca de artigos que potencialmente pudessem responder a pergunta norteadora desta revisão. Desta forma, optou-se por selecionar no BVS salud os filtros: idiomas, artigos da língua inglesa, espanhola e portuguesa. Os estudos do tipo relato de caso, ensaio clínico controlado, coorte, revisão da bibliografia e sistemática, editorial,
estudo transversal, estudo de caso controle foram selecionados. No PubMed foram contemplados os artigos que o texto completo encontrava-se disponível para análise e que amostra da pesquisa incluísse seres humanos de ambos os sexos.

A seguir foram determinados critérios de inclusão e exclusão. Foram incluídos na pesquisa os estudos com pacientes com ou sem má absorção da frutose ou que possuíam ou não sintomas depressivos, artigos que pelo menos na introdução ou em outra parte do mesmo aprofundasse em frutose ou depressão, artigos em que o estudo foi realizado em crianças, jovens e adultos de ambos os sexos, além de experimentos em animais, além de artigos do ano 1998 a 2014. Foram excluídos estudos com outro tipo de desenho que não acordassem com os critérios de inclusão a seguir: cujos participantes fossem mulheres grávidas e estudos onde os pacientes apresentavam outros transtornos mentais além da depressão. Os estudos identificados em cada base de dados foram organizados, sendo excluídas as referências duplicatas.

As estratégias de busca selecionadas foram subdivididas entre os pesquisadores, em três duplas. Dessa forma, cada subgrupo avaliou a sua estratégia nas bases de dados e elegeram os artigos significativos, com base na qualidade de cada artigo, sendo que foram analisados pelo CASP8 e Strobe9, avaliados via EQUATOR10. Realizou-se uma discussão entre todos os pesquisadores a cerca destes, e as discordâncias que eventualmente ocorreram foram sanadas.

Pretendeu-se encontrar nos artigos, estudos (ensaio clínico, coorte, caso-controle, transversal e outros) que indicassem e/ou comprovassem a má absorção da frutose podendo levar ao desenvolvimento de depressão.

RESULTADOS
Foram encontrados 1.153 artigos, incluindo as três bases de dados pesquisadas. Após aplicação de limites e dos critérios de inclusão e exclusão foram selecionados nove artigos para a análise. Como pode ser visto no Flow Chart (Figura 1).

Foram selecionados nove artigos que estabeleceram relação entra a má absorção de frutose e depressão. Todos foram publicados no idioma inglês entre os anos de 1998 e 2014. Sendo dois artigos de revisão, um transversal, cinco estudos observacionais do tipo coorte e um ensaio clínico. As populações estudadas são diferentes entre os artigos, pois em alguns foram utilizados adolescentes, já em outros adultos do sexo feminino ou masculino. Somando todas as populações encontrou-se um total de 290 pacientes, com uma média de 58 pessoas por artigo. No ensaio clínico foram utilizados 45 ratos machos e nos artigos de revisão não foram utilizadas pessoas. O Quadro 2 sumariza os resultados dos artigos analisados.

DISCUSSÃO DOS RESULTADOS

A frutose é um importante carboidrato encontrado no organismo humano e na maioria das plantas, tendo sido isolada pela primeira vez em 1847 a partir da cana-de-açúcar1. Seu nome é originário da palavra latina fructus, já que as frutas são uma importante fonte de frutose11. Esta é classificada como monossacarídeo de seis carbonos, também denominada cetohexose pela sua capacidade defornecer cetona quando hidrolisada. É sintetizada no organismo pela via do sorbitol através da glicose12. O monossacarídeo está presente nos alimentos como frutose livre (dissacarídeo) com uma limitada absorção no intestino delgado, ou numa forma polimerizada (frutanos) que não é hidrolisada ou absorvida no intestino delgado13.

A absorção da frutose ocorre através de transporte facilitador, que apresenta capacidade reduzida, ou por meio do co-transporte dependente da glicose que é fator atenuante da má absorção12. O transporte facilitador via epitélio intestinal é mediado através de da proteína GLUT-5, que depende de um gradiente de concentração epitelial e é específica para frutose pela sua alta afinidade. O GLUT-5 é considerado o transportador mais importante para a absorção de frutose. Portanto sua deficiência implicará numa ineficiente absorção desse carboidrato14,15.

A frutose é encontrada cada vez mais na dieta ocidental, tanto como edulcorantes, como em suco de frutas12. Estima-se que a ingestão de frutose média seja de 49 g/dia para a população americana16. No Brasil, segundo dados estatísticos disponibilizados pelo Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística, utilizando-se como fonte a Pesquisa de Orçamentos Familiares de 1995 a 1996, estima-se um consumo médio de 4,34 g/dia de frutose livre, originária de frutas, doces, hortaliças e outros vegetais11.

Fernandez-Banhares em seu artigo de revisão analisou os sintomas durante o teste respiratório de hidrogênio a fim de estabelecer o diagnóstico de intolerância à frutose. Porém, o principal problema é a ausência de dados sobre a capacidade de absorção de frutose no intestino de pacientes saudáveis. Segundo esse autor, existem outros fatores que interferem nesse processo, como a quantidade de sorbitol e glicose, entre outros, além da variabilidade individual17.

No estudo de coorte de Verea et al, a partir de uma amostra de 21 pacientes, foi encontrada prevalência de sintomas depressivos em 28,5% de jovens que apresentavam má absorção de carboidrato. Já em adolescentes que apresentaram depressão a prevalência de intolerância a açúcares foi de 71,42%. Neste estudo, o autor separou os entrevistados em dois grupos: o primeiro grupo apresentava origem gastrointestinal e o segundo origem psiquiátrica. Em ambos foram realizados alguns procedimentos e condutas. Após as medidas antropométricas, cada paciente respondeu um questionário dietético sobre o consumo de produtos de derivados do leite. Posteriormente foram realizados exames bioquímicos séricos (como dosagem de proteínas totais, albumina, glicose, triptofano, entre outros), e teste respiratório de hidrogênio para detectar intolerância a frutose e lactose. Por fim os participantes responderam questionários sócio demográficos e de escala de depressão de Hamilton5.

Assim como no trabalho anterior, em outro estudo de coorte encontrou-se relação entre a má absorção de frutose e o desenvolvimento de sintomas depressivos. Por este motivo foi realizada mudança na dieta, com restrição de frutose e sorbitol durante quatro semanas. A pesquisa foi realizada com 53 pacientes (sendo 12 homens e 41 mulheres, com média de idade de 44.8 +/- 14.5) que através do teste respiratório foram diagnosticados com má absorção de frutose. Estes responderam o questionário de depressão de Beck. Realizaram uma dieta pobre em frutose, na qual foi evitado o uso de frutas frescas e secas, sucos de frutas, refrigerantes, mel, além de goma de mascar. Após quatro semanas de dieta os participantes responderam novamente ao questionário de Beck e foi encontrada uma redução de sintomas depressivos de 65,2% (p < 0,0001), principalmente em mulheres adultas4.

Em um ensaio clínico foi realizado um experimento feito com ratos albinos Sprague-Dawley machos e o uso de soluções de treinamento que consistiu em 8% de frutose e 0,2 % de sacarina de sódio aromatizado com 0,05% de uva sem açúcar ou cereja.

 Os ratos foram divididos em grupos que posteriormente estariam sob observação em uso das soluções e antagonistas dos receptores de dopamina (DA) do tipo um (D1) e do tipo dois (D2). Ao avaliar os diferentes regimes de treinamento, os ratos exibiram uma preferência significativa para o sabor doce da frutose. Em contrapartida, observou-se redução significativa do consumo e sabor da solução de frutose mediante uso dos antagonistas. Esse acontecimento indica que o antagonismo do receptor DA retarda a aquisição de sabor-preferência  condicionado pelo sabor doce da frutose. Além disso, demonstrou-se que o antagonismo de receptores D2 levou ao bloqueio a preferência por sabor condicionada por autoestimulação hipotalâmica lateral. Ambos os receptores antagonistas obtiveram redução do consumo de doces, mas apenas o D1 bloqueou o desenvolvimento de preferência por sabor doce, demonstrando a diferença entre os subtipos de receptor de dopamina em ação de reforço do gosto doce. Os resultados da experiência foram consistentes com a ideia de que antagonistas de receptores de dopamina reduziram as propriedades do sabor doce. A dopamina está envolvida no desempenho de algumas funções, incluindo o prazer. Portanto, o experimento demonstra que o bloqueio de D1 e D2 altera a sensação de prazer, que pode resultar em um aumento de sintomas depressivos18.

Ledochowski et al em um estudo de coorte com 55 pacientes, sendo 12 homens e 43 mulheres, mostrou que os indivíduos com má absorção de frutose (DeltaH2 concentrações> 10 ppm após carga frutose) apresentaram uma pontuação significativamente maior no inventário de depressão de Beck, quando comparados com indivíduos absorventes normais frutose. Dos pacientes que participaram do estudo, 36 indivíduos foram classificados como portadores de má absorção de frutose e 19 como normais. A associação foi mais fidedigna no grupo de mulheres participantes do estudo, onde a má absorção de frutose pode desempenhar um papel no desenvolvimento de humor deprimido. O autor afirma que a má absorção de frutose deve ser considerada em pacientes com sintomas de depressão ou síndrome pré-menstrual. E indica, ainda, que o triptofano está envolvido na patogênese da depressão maior, devido ao nível baixo de serotonina plasmática19. Tal fato pode ser observado na Figura 2.

Em um estudo transversal foi descrito que a diminuição dos níveis de frutose no sangue leva a baixa de triptofano sérico (vide Figura 2), e que refletiu em sinais depressivos, principalmente em mulheres (p<0,026). A faixa etária das idades variou entre 17 a 81 anos entre os 111 participantes. Nenhuma delas apresentava sinais de síndrome do intestino irritável, doença crônica ou infecciosa, além de não fazerem o uso de medicamentos, exceto o contraceptivo oral. Para tanto, afirma que elas estão mais susceptíveis a depressão devido à ação do estrógeno. Porém, mais estudos são necessários para confirmar o papel do metabolismo do triptofano na má absorção de frutose. Este autor conclui que a má absorção de carboidratos deve ser pesquisada em pacientes com depressão, síndrome pré-menstrual e outras síndromes de deficiência à serotonina20. Similarmente, em um artigo de revisão não sistemática foi evidenciado a importância da investigação de má absorção de outros açúcares além da lactose. Entretanto há dados que mostram que pacientes mulheres com má absorção de frutose apresentam distúrbios gastrointestinais e distúrbios de humor. Uma associação com os níveis plasmáticos de triptofano foi discutido como um possível mecanismo para este14.

 

Em outro estudo de coorte de Ledochowski et al foi relatado semelhante resultado. Nesse trabalho foram pesquisados 50 indivíduos de ambos os sexos (16 homens e 34 mulheres) entre 16 e 72 anos de idade; que não apresentassem alterações nas fezes, distensão e cólicas abdominais, diarreia, constipação ou náusea, e que não fizessem uso de medicamentos. Os pacientes foram submetidos a um teste respiratório com H2, medição de triptofano e aplicação de um questionário de depressão. Altos escores (12.30±7.16) no questionário de Beck foram encontrados em mulheres com má absorção de frutose, quando comparados com escores baixos (6.66 ± 5.50; p = 0.02) em mulheres que possuíam absorção normal da frutose. Também foi encontrada uma diminuição no nível plasmático de triptofano em pacientes com má absorção desse componente (p = 0,02). Quando os indivíduos foram divididos em dois grupos, por sexo, os escores de depressão de Beck foram maiores no sexo feminino. As concentrações plasmáticas de triptofano foram significativamente inferiores em pacientes com má absorção de frutose em relação àqueles com absorção normal6. Em outro estudo de revisão não sistemática, foi analisado o mecanismo, a importância e eficiência dos transportadores de frutose no intestino delgado humano. A proteína GLUT-5 é responsável por transportar a frutose através da membrana apical das células intestinais e a proteína GLUT-2 transporta através da membrana basolateral. Porém, esta última não é bem demonstrada ainda em humanos. Afirmou que são necessários mais estudos acerca dos mecanismos de absorção da frutose para facilitar e melhorar a precisão diagnóstica em pacientes com má absorção de frutose e, assim, também influenciar diretrizes dietéticas para o consumo de frutose. Relatou-se também que a frutose na dieta tem sido fortemente associada à síndrome de resistência à insulina e a obesidade, além de citar a relação com a síndrome do intestino irritável, do intestino delgado sobre o crescimento bacteriano com a depressão12.

Simren et al em estudo transversal relataram que testes de respiração de hidrogênio são amplamente utilizados para detectar a má absorção de frutose. O mesmo demonstrou que a capacidade de absorção não foi relacionada à idade ou sexo. Os pacientes com absorção incompleta de frutose tinham significativamente mais sintomas graves após ingestão de frutose do que os indivíduos sem má absorção. Estes sintomas foram melhorados pela adição de sorbitol21.

Por fim, o estudo de coorte de Melchior C et al, informa que os pacientes (n=90, com média de idade de 44.3 +/- 1.7) que apresentaram má absorção de frutose eram mais em jovens e do sexo masculino. Todos eles portadores da síndrome do intestino irritável de acordo com os critérios de Roma III. Os níveis de transtornos do humor foram medidos a partir da escala de ansiedade e/ou depressão do hospital (HAD). Depois os pacientes realizaram o teste respiratório com 25 g de frutose e foram solicitados que seguissem uma dieta com restrição de frutose por 48 horas. Após isso, uma nova aplicação do teste respiratório foi realizada. A intolerância a frutose, em pacientes com altos níveis na escala HAD de depressão e ansiedade, não foi mais frequente (p=0,75) a de pacientes com níveis baixos. Visto que, dos 20 pacientes com má absorção de frutose, a média na escala de depressão foi de 5.3 +/- 0.8 e nos participantes sem má absorção de frutose (n=70) a média foi de 4.6+/- 0.4, mostrando não haver uma diferença significativa entre os grupos22.

CONCLUSÕES
A relação entre má absorção de frutose e depressão praticamente não é aventada na prática clínica / gastroenterológica. Sendo assim, muitos casos não estão sendo diagnosticados. Atualmente, é comum em muitos alimentos industrializados a adição da frutose para deixar o sabor dos alimentos mais agradável e o consumo excessivo destes alimentos pode desencadear sintomas depressivos. É preciso evidenciar que a qualidade de vida do paciente também é prejudicada, não só pelos desconfortos abdominais e restrições alimentares, mas também pelo seu estado psicossocial e emocional. Destaca-se que a prevalência de depressão em nosso meio é elevada e de etiologia multifatorial, sendo que a correlação entre a má absorção de frutose e a depressão pode também ser atribuída ao acaso. A restrição alimentar seria intervenção simples nestes pacientes e que ao longo do tempo poderia trazer benefícios. É necessário, porém, mais estudos acerca do tema para uma conduta terapêutica precisa e eficaz.

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Recebido em 18/06/2015
Revisado em 10/07/2015
Aceito em 15/07/2015
Endereço de correspondência:
Nathália Alves Matheus
Rua Abadessa Gertrudes Prado, 155/301 – Vila Paris
Belo Horizonte- MG – CEP: 30380790
Telefone: (31) 8425-6582
Email: nathalia.alves00@gmail.com

Quadro 1 – Estratégias de busca e Bancos de Dados para a Revisão Sistemática: Má absorção da frutose e Depressão.

Figura 1 – Flow Chart descrevendo a seleção de artigos pelo estudo que relacionam a má absorção de frutose com a depressão

Figura 2 – Esquema explicativo da relação entre má absorção de frutose e a produção de serotonina.

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